胃癌的确切病因目前尚未明确，但以下因素与发病有密切关系。
1.流行病学因素 胃癌发病有明显的地域性差别，发病率在万分之三以上的国家有日本、俄罗斯、南非、智利等，而北美和西欧国家、印度、马来西亚则发病率较低；在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显偏高一些。胃癌发病率地域性差别实际上与当地饮食生活形态相关。长期食用熏烤、腌制食品的人群中胃癌发病率高，与食品中的亚硝酸盐、真菌霉素、多环芳烃化合物等致癌物或浅致癌物含量高有关，食物中缺乏新鲜蔬菜与水果与发病也有一定关系。吸烟者胃癌发病危险较不吸烟者高出约50%。
2.幽门螺杆菌（HP）感染 幽门螺杆菌感染也是胃癌发病的主要因素之一。我国胃癌高发区成人HP感染率在60%以上，比低发区13%～30%的HP感染率明显要高。主要是因为幽门螺杆菌能促使硝酸盐转化成亚硝酸盐及亚硝酸胺而致癌，胃癌患者中毒性产物抗体检出率较一般人群明显为高。
3.癌前病变 癌前病变是指容易发生该病的胃黏膜病理组织学改变，本身尚不具备恶性特征，是从良性上皮组织转变成癌过程中的交界性病理变化。胃的癌前条件是指一些使胃癌发病危险性增高的良性胃疾病和病理改变。易发生胃癌的胃疾病包括慢性胃溃疡、胃腺瘤性息肉、萎缩性胃炎，这些病变都可能伴有不同程度的慢性炎症过程、胃黏膜肠上皮化生非典型性增生，时间长久有可能转化为癌。
（1）慢性胃溃疡：慢性胃溃疡恶变率约为5%。内镜观察发现胃癌并非来自溃疡部位的上皮增生，而是发生与溃疡周围反复出现炎症、糜烂的区域。
（2）萎缩性胃炎：胃黏膜常伴肠上皮化生，并可出现非典型增生。异型性增生分为轻度、中度和重度三级。重度异型性增生有时与分化较高的早期胃癌界限较难区分。重度异型性增生者中有75%～80%的患者有可能发展成胃癌。约10%的萎缩性胃炎最后并发胃癌，故常称萎缩性胃炎为“癌前病变”。
（3）胃腺瘤性息肉：胃腺瘤性息肉的恶变率约为10%，特别是直径超过2cm者，亦被视为“癌前病变”。
4.遗传和基因 遗传与分子生物学研究表明，胃癌患者有血缘关系的亲属其胃癌发病率较对照组高出4倍。许多证据表明胃癌的发生与抑癌基因杂合性丢失和突变有关，目前资料表明胃癌的癌变是一个多因素、多步骤、多阶段发展过程，涉及癌基因、抑癌基因、凋亡相关基因与转移相关基因等的改变。通常在近亲中多发胃癌，且双胞胎中，若有一人患胃癌，则另一人患病的概率较高。另外，调查发现A型血的人胃癌发病率较其他血型高出20%。
